HDAC1 et HDAC6 sont essentiels pour stimuler la croissance du gliome mutant IDH1

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12433 (2023) Citer cet article

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Les gliomes de bas grade et secondaires de haut grade contiennent fréquemment des mutations dans les enzymes métaboliques IDH1 ou IDH2 qui sont supposées piloter la tumorigenèse en inhibant de nombreuses enzymes régulant la chromatine qui régulent la structure de l'ADN. Les inhibiteurs d’histone désacétylase sont des agents anticancéreux prometteurs et ont déjà été utilisés dans des essais cliniques. Cependant, il manque une compréhension claire de leur mécanisme ou de leurs cibles génétiques. Dans cette étude, les auteurs disséquent génétiquement les cultures de mutants IDH1 dérivées de patients afin de déterminer quelles enzymes HDAC pilotent la croissance des gliomes mutants IDH1. Un panel de lignées cellulaires de gliomasphère dérivées de patients (2 lignées mutantes IDH1, 3 lignées de type sauvage IDH1) ont été soumis à une sélection de médicaments modifiant l'épigénétique provenant de différentes classes épigénétiques. L'effet du LBH (panobinostat) sur l'expression des gènes et la structure de la chromatine a été testé sur des lignées mutantes IDH1 dérivées de patients. Le rôle de chacune des enzymes HDAC hautement exprimées a été disséqué au niveau moléculaire à l'aide de vecteurs d'inactivation d'interférence d'ARN lentiviral et d'un modèle in vitro de glioblastome mutant IDH1 dérivé du patient (HK252). Ces résultats ont ensuite été confirmés dans un modèle de xénotransplantation in vivo (BT-142). La mutation IDH1 entraîne une régulation négative du gène, une hyperméthylation de l'ADN, une accessibilité accrue de l'ADN et une hypo-acétylation de H3K27 dans deux modèles distincts de surexpression du mutant IDH1. L'analyse des médicaments a identifié les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACi) et le panobinostat (LBH) plus spécifiquement comme les composés les plus sélectifs pour inhiber la croissance des lignées de gliomes mutants IDH1. Sur les onze enzymes HDAC annotées (HDAC1-11), seules six sont exprimées dans des échantillons de tissus de gliomes mutants IDH1 et dans des lignées de gliomasphères dérivées de patients (HDAC1-4, HDAC6 et HDAC9). Des expériences d'inactivation lentivirale ont révélé que HDAC1 et HDAC6 sont les plus systématiquement essentiels à la croissance in vitro et in vivo et ciblent des modules génétiques très différents. L'inactivation de HDAC1 ou HDAC6 in vivo a conduit à une tumeur moins invasive plus circonscrite. La dérégulation génétique induite par la mutation IDH1 est répandue et n’est que partiellement réversible par l’inhibition directe d’IDH1. Cette étude identifie HDAC1 et HDAC6 comme des enzymes importantes et ciblables par des médicaments, nécessaires à la croissance et au caractère invasif des gliomes mutants IDH1.

Des études de séquençage de gliomes adultes de bas grade ont révélé des mutations ponctuelles dans les sites actifs des enzymes métaboliques IDH1 et IDH2 qui confèrent une nouvelle fonction enzymatique consistant à réduire l'alpha-cétoglutarate en oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG)1. De nombreuses enzymes régulant la chromatine (par exemple les ADN déméthylases TET et les histones déméthylases JMJ) nécessitent l'alpha-cétoglutarate comme cofacteur et, à des concentrations élevées, le 2-HG peut agir comme un inhibiteur compétitif conduisant à une hyperméthylation de l'ADN et des histones, entraînant une diminution généralisée des gènes. réglementation2. Depuis cette découverte, la majorité des recherches se sont concentrées sur l’effet des mutations IDH1 et IDH2 sur l’hyperméthylation de TET2 et de l’ADN, laissant les histones relativement sous-étudiées3,4,5. Les mutations TET2 et IDH sont courantes et mutuellement exclusives dans la leucémie myéloïde aiguë6 (LAM) et les souris knock-out Tet2 et IDH1 développent toutes deux spontanément une leucémie7,8. Cela suggère que dans le cas de la LAM, la mutation IDH1 agit principalement par inhibition de la fonction TET2. Cependant, le mécanisme tumorigène des mutations IDH dans les gliomes est moins clair. Les mutations TET2 sont rares dans les gliomes et ni les souris knock-out Tet2 ni IDH1 ne génèrent spontanément de tumeurs cérébrales.

Des études de séquençage de gliomes pontiques intrinsèques diffus de bas grade (DIPG) pédiatriques histologiquement similaires ont révélé une seule substitution de la lysine à la méthionine dans la sous-unité de l'histone H3 (H3K27M)9,10,11. Dans des circonstances normales, la lysine H3K27 peut être soit acétylée (H3K27ac), soit méthylée (H3K27me3), ce qui entraîne respectivement l'ouverture ou la fermeture du nucléosome 11,12. Les modèles murins montrent que la mutation H3K27M entraîne une augmentation de l’acétylation des histones et une augmentation de l’expression des gènes9,10. Il est intéressant de noter que ces études ont également montré que les niveaux d’acétylation de H3K27 sont en corrélation avec les concentrations intracellulaires d’alpha-cétoglutarate, ce qui conduit à l’hypothèse selon laquelle les mutations IDH1/2, qui provoquent une déplétion en alpha-cétoglutarate, pourraient conduire à une désacétylation correspondante de H3K2713.